Патогенез витреоретинальных пролиферативных процессов.

Сергиенко Андрей Николаевич

асс. кафедры КМАПО, кандидат медицинских наук

Образование клеточных мембран в стекловидном теле может расцениваться как вид репаративно-регенераторной реакции организма. Основную роль в нем играют провоспалительные механизмы.

Мембранообразование в стекловидном теле типично для различных по патогенезу заболеваний: регматогенной отслойке сетчатки с пролиферативной витреоретинопатией, ретинопатии недоношенных, диабетической ретинопатии, посттравматической ретинопатии. Эти заболевания имеют сходные черты и различия. При всем глубоком различии в патогенезах перечисленных заболеваний, конечным продуктом являются глиально-фиброваскулярные мембраны, деформирующие поверхность сетчатки.

1.1. Патогенез пролиферативной витреоретинопатии (ПВР).

Патофизиологические механизмы развития ПВР были изложены в ставшей классической работе Махамера.

Основная роль в развитии пролиферативных изменений отдается клеткам ретинального пигментного эпителия, их миграции, метаплазии и контракции.

Действительно, при ПВР пигментные глыбки в передних слоях стекловидного тела присутствуют на всех фазах заболевания.

Но являются ли эти глыбки производными ретинального пигментного эпителия, или это производные клеток цилиарного тела?

Какие механизмы заставляют пигментные клетки мигрировать, и как клетка ретинального пигментного эпителия попадает в стекловидное тело до сих пор остается неясным.

Исследование состава стекловидного тела после витрэктомии свидетельствует о том, что ПВР это процесс иммунокомпетентный и в его развитии играют роль различные клоны клеток: макрофаги, фибробласты, лимфоциты, пигментные клетки.

ПВР является стадийной реакцией репарации-регенерации с вовлечением механизмов фиброза и глиоза.

По клеточному составу различают несколько типов клеточных мембран, формирующихся при ПВР: простые, комплексные и субретинальные.

В состав простых мембран входят клетки ретинальной глии. Основная роль в их формировании принадлежит Мюллеровским клеткам и GFAP. Разрастание «пяток» мюллеровских клеток приводит образованию целлюлярных глыбок, деформирующих поверхность нейроэпителия.

Комплексные мембраны содержат кроме глиальных клеток макрофаги, лимфоциты, фибробласты и клетки РПЕ.

Субретинальные мембраны: Trese et al., 1985.

Клетки РПЕ обладают большими способностями к метаплазии. Различают миофибробластные, мозаичные, эпителиоидные и фибробластоподобные трансформации клеток.

Особую роль в развитии ПВР отводят HGF . Этот пептид

-провоцирует разрыв клеточных связей в эпителиальном монослое;

-индуцирует переход от эпителиоидных к фибробластоподобным формам клеток;

-является активным митогеном.

-является «рассеивающим фактором», он распределяется в плотно сжатых культурах клеток.

Содержание этого пептида во внутриглазных жидкостях нарастает по мере прогрессирования пролиферативного процесса.

При отслойке сетчатки в стекловидном теле его концентрация 3.3 мг/мл, а в субретинальной жидкости 9.7 мг\мл, при празвитии ПВР соответственно 13 .0 мг\мл и 27.3 мг\мл.

Активизация и дифференциация клеток РПЕ первоначально осуществляется через HGF и действует через с-МЕТ рецепторы на всех РПЕ.

Стадийность мембранообразования включает активизацию, миграцию, оседание клеток РПЕ, пролиферацию, контракцию и синтез.

Остаются неясным механизмы клеточного взаимодействия во время образования мембран.

Возможно первичным является глиальное разрастание с образованием «простыни» для клеточных взаимодействий.

Выявлены следующие механизмы взаимодействия: Эффект Велкро, клетки оседают на глиальную простыню.Hairy Velcro.

Spider Web Effect, клетки движутся произвольно, но захватываются на мембране. В результате инвазии клеток РПЕ она соединяется с глией и индуцирует в ней митозы.

Burke and Foster.1985. Janes and Turner, 1995, 2000.

Honey Pot Effect, клетки сетчатки притягиваются к эпиретинальным мембранам.

Фибронектин повышает миграцию клеток.

Факторы роста, задействованные в миграции клеток: HGF/SF, EGF, PDGF, FGF familie, TGF b, VEGF, PDEF, IGFS.

Контракция мембран и деформация сетчатки это клеточные процессы, осуществляемые с образованием рубца и формированием ЕРМ.

Контракция культуры РПЕ в силиконовом субстрате.Harris et.al, 1980, Grierson et al.1997.

На деформируемой поверхности образуются звездчатые складки, лучи которых пересекаются и переходят из одной звезды в другую.

При глиозе основную часть мембраны составляют клетки, коллагеновых волокон мало. Такие мембраны остаются полупрозрачными и тонкими.

Фиброз отличается высоким содержанием коллагена, по сравнению с клеточным составом. Мембраны белого цвета, грубые.

Контракция мембран это клеточный процесс, включающий изотонические и изометрические механизмы.

Идет реорганизация коллагенового геля во время контракции пленки с образованием микротрубочек.

Имеются сообщения о наличии миофибробластоподобных клеток в мембранах: Gabbani et al. 1972, Majno, 1979.

Взаимодействие цитоскелета клетки с мембранной происходит через ряд белковых взаимодействий. В этом процессе участвуют фибронектин, ламинин, интегрин, тромбоспондин, SPARC, MMPS, винкулин.

В стекловидном теле аккумулируется ряд цитокинов и факторов роста, которые играют управляющую роль.

Пролиферативная витреоретинопатия в развитии проходит ряд стадий.

По классической теории Гонин наличие разрыва является обязательным условием развития отслойки. Но разрыв не является решающим фактором, поскольку частота встречаемости ретинальных разрывов на порядок выше частоты возникновения отслоек сетчатки. Для развития отслойки необходимо наличие тракционного компонента. Именно динамические броски оформленного стекловидного геля во время движения глаз приводят к раскрытию разрыва.

Роль сосудов сетчатки не ясна в развитии ПВР. Чаще пролиферация прогрессирует при наличии крови в стекловидном теле. Есть мнение, что мощное развитие ПВР происходит при повреждении васкуляризованной сетчатки.

1.2.Факторы, способствующие осложненному течению отслойки сетчатки.

Усилению пролиферативных процессов могут способствовать любые хирургические манипуляции: все виды криопексии, ленсэктимия, ретинотомии, ранение васкуляризованной части сетчатки. Пролиферативную витреоретинопатию можно считать ятрогенным заболеванием, поскольку послеоперационная ПВР протекает более агрессивно, чем ПВР на неоперированных глазах.

Плотность сращения витреоретинальных мембран с сетчаткой в таких случаях сравнима с посттравматической ретинопатией.

1.3 Посттравматическая пролиферативная ретинопатия.

Вектор интересов специалистов, занимающихся пролиферативной витреоретинопатией склоняется в сторону совершенствования методов хирургического лечения этого заболевания. Но в ряде клинических случаев пролиферативный процесс не вписывается в обычные рамки, рост мембран рецидивирует, отслойка сетчатки поражает второй глаз.

1.4. Патогенез регматогенной отслойки сетчатки.

Имеется цепь изменений, которые могут переходить друг в друга:

Периферическая дегенерация сетчатки (решетчатая дегенерация) - отслойка сетчатой оболочки - пролиферативная витреоретинопатия. Причинно-следственные отношения перехода из одного состояния в другое еще не достаточно ясны.

По характеру изменений периферические витреоретинальные дегенерации относятся к хроническим дегенеративно-дистрофическим процессам, развивающимся на фоне осложненной близорукости, гипертонической ангиопатии, атеросклероза. Многие из этих изменений имеют наследственный характер. Из дегенераций, обнаруживаемых на периферии опасность представляют далеко не все: к отслойке сетчатки приводят решетчатая дегенерация, периферический ретиношизис, атрофические разрывы. Не известен процент перехода решетчатой дегенерации в отслойку сетчатки, но известна значительная разница в частоте встречаемости в популяции немых разрывов сетчатки и регматогенной отслойки.

С натяжкой, но можно сказать, что каждый десятый разрыв приводит к отслойке, и каждая десятая отслойка осложняется клинически значимой ПВР.

Несмотря на встречаемость отслойки среди молодых пациентов с осложненной близорукостью, основной контингент пациентов с отслойкой сетчатки это люди пятой-шестой декады жизни.

Для развития регматогенной отслойки сетчатки необходимо нескольких условий: наличие сквозного разрыва нейроэпителия и тракционного компонента стекловидного тела.

К переходу дегенерации в отслойку могут побуждать подъем тяжестей и действия, резко повышающие внутричерепное давление, внутриглазные кровоизлияния и травмы глаза.

Есть мнение, что отслойка сетчатки развивается из предотслоечного состояния, характеризуемого нарушением гидродинамики, ухудшением трофики всех оболочек глаза.

Интересным и до сих пор нерешенным остается вопрос о родовспоможении и отслойке сетчатки. В клинике мы не встречали и нам не удалось найти описания случаев возникновения регматогенной отслойки во время родов.

Описаны случаи экссудативных отслоек во время родов у женщин с преэклампсией и эклампсией. Такие отслойки саморазрешаются после нормализации микроциркуляции.

При родовспоможении является догмой исключение потужного периода у женщин с высокой близорукостью.

Потуги, как сильный провоцирующий фактор, должны были бы приводить к определенному проценту возникновения отслоек у женщин с дегенеративной миопией.

Но миопические дегенерации встречаются не только при близорукости больше шести диоптрий, но и при близорукости слабой и средней степени. А такие пациентки благополучно рожают обычным образом без профилактических лазерных коагуляций и без отслоек сетчатки. Интересны наблюдения, когда женщины, прооперированные по поводу отслойки сетчатки рожали обычным образом. Осложнений, рецидивов заболевания не наблюдалось. Точечные ретинальные кровоизлияния и легкий отек макулярной области в послеродовом периоде отмечался как в основной, так и в контрольной группе.

Мы не нашли сведений о возникновении отслойки у тяжелоатлетов и представителей других профессий, связанных с подъемом тяжестей.

Отслойку можно характеризовать как острое дегенеративное изменение с иммунным компонентом.

Отслойка сетчатки приводит к выраженным деструктивным процессам нейро и пигментного эпителия, нарушению гематоретинальных барьеров, глубоким изменениям в гидродинамике глаза.

Субретинальные пролиферативные мембраны или линии самоотграничения, возможно, является одной из защитных реакций организма, пытающегося ограничить и локализовать пораженную область. К сожалению, в человеческом организме отсолойки самоотграничиваются лишь в небольшом проценте случаев.

При длительном, более полутора месяцев, существовании отслойки, она переходит в хроническую фазу, при которой закрывается часть нарушенных тканевых барьеров, устанавливается динамическое равновесие между притоком и оттоком жидкости под сетчатку. Внутриглазное давление может снижаться.

Развитие пролиферативных мембран может начинаться еще до проявлений клиники отслойки сетчатки, но генерализация процесса наблюдается в фазу хронической отслойки сетчатки.

Эта специфическая реакция, в которой берут участие перечисленные выше клоны клеток, может инициироваться различными факторами, немаловажное значение среди которых имеют ятрогенные манипуляции.

Переход хронического дегенеративно-атрофического состояния в острое заболевание, его хронизация и развитие иммунокомпетентного заболевания не возможны без нарушения внутренних механизмов коррекции клеточных нарушений.

ПВР можно отнести по типу изменений к репаративно-регенераторным реакциям, проходящим по законам хронического воспаления. В стекловидном теле значительно повышается уровень воспалительных медиаторов. Но этот механизм отличается от механизма при бактериальных и вирусных хориоретинитах и витреитах, когда, аналогичные нарушения барьеров приводят к экстравазальному выходу клеток, но хориоретиниты протекают без выраженной пролиферации в стекловидном теле.

Возможен механизм стимулирования пролиферации при ДПР после перенесенной общей инфекции.