Рассмотрено значение оксида азота в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы. Показано участие молекулы оксида азота в основных звеньях развития глаукоматозной оптической нейропатии.

Глаукома остается одной из важнейших проблем офтальмологии. По оценкам многих исследователей, первичная открытоугольная глаукома занимает второе место в мире среди причин слепоты [1].

В последнее время пересматривается традиционный взгляд на первичную открытоугольную глаукому как на заболевание, связанное только с повышенным внутриглазным давлением. Оказалось, что во многих случаях, несмотря на нормализацию последнего, отмечается неудержимое прогрессирование глаукоматозной нейропатии, что побуждает связывать патогенез глаукомы с метаболическими, эндотелиальными, цитоток-сическими факторами. В ряде исследований выявлено участие оксида азота (NO) в механизме развития первичной открытоугольной глаукомы [2].
Оксид азота представляет собой специфический тип биологического мессенджера, свободно диффундирующего во всех направлениях от того места, где он образуется, благодаря малым размерам молекулы NO и ее хорошей перфузионной способности. В целом об NO сложилось представление как о важном регуляторе физиологических функций, включая регуляцию сердечно-сосудистой, дыхательной и имунной систем [3; 4].

В организме человека NO продуцируется из аминокислоты L-аргинина под воздействием ферментов NO-синтаз. К настоящему времени выделены три изо-формы NO-синтаз: NOS-1 - нейрональная, или мозговая (nNOS); NOS-2 - макрофагальная, или ин-дуцибельная (iNOS); NOS-3 - эндотелиальная (eNOS). Они значительно отличаются друг от друга своими каталитическими и кинетическими свойствами, а также имеют разные способы регуляции. Не исключается и существование других форм NO-синтаз [5].

В норме в тканях синтезируются кальмодулин-кальцийзависимые синтазы в виде двух основных форм: нейрональной (nNOS) и эндотелиальной (eNOS). Они постоянно экспрессируются клетками и продуцируют умеренные количества NO. Кальцийзависимые формы NO-синтаз активируются под влиянием различных агентов, приводящих к повышению уровня Са2+ в клетке. Активированный фермент синтезирует циклический гуанозин-монофосфат (ц ГМФ), регулирующий работу мембранных ионных каналов, процессы фосфо-рилирования белков, активность цАМФ, а также ряд других реакций. Поскольку nNOS и eNOS являются кальцийзависимыми, для проявления их каталитической активности необходим Са+ [6].

Эндотелиальная NOS присутствует в эндотелии сосудов, вокруг артерий и артериол хориоидеи, в стенках коротких задних цилиарных артерий. nNOS обнаружена в нейрональных клетках коры головного мозга, микроглии и астроцитах, в периваскулярных зонах нервных волокон зрительного нерва. В местах дезорганизации решетчатой пластинки выявлено накопление макрофагальной NOS, появление которой характерно только для патологических состояний [7].

Индуцибельная (макрофагальная) NO-синтаза для проявления своей активности не требует входа Са2+ в клетку, поскольку кальмодулин тесно связан с молекулой iNOS - это кальцийнезависимая NO-синтаза. Она ассоциирована, главным образом, с клетками типа макрофагов, участвующих в работе имунной системы. Ее концентрация в норме очень низка и регулируется на генетическом уровне глюкокортикоидами, интерлейкином-4, [3-трансформирующим и тромбоци-тарными факторами роста. Активаторами этой формы NO-синтазы могут быть цитокины (IL-I0, IL-10, TNF-a), эндо- и экзотоксины.

Активированная 1NOS вызывает образование и длительное выделение больших количеств оксида азота, который оказывает токсические эффекты, обусловленные действием на железо- и медьсодержащие ферменты. Цитотоксическое действие может быть обусловлено образованием высокореакционных ионных форм NO (NO+ и NO"), комплексов NO с радикальными молекулами, а также стимуляцией синтеза белков апоп-тоза [8].
Благодаря особенностям существования различных форм NOS и их сугубо специфических анатомических зон накопления физиологический эффект NO в глазу сводится в основном к следующему: регуляции кровотока микроциркулярного русла внутренних оболочек глаза и диска зрительного нерва; координации транспорта водянистой влаги через дренажную систему; воздействие на механизм нейронального апоптоза за счет активации продукции межклеточных нейроцито-токсических свободнорадикальных соединений. Это дает основание говорить о том, что молекула NO может принимать участие в основных звеньях развития глаукоматозной оптической нейропатии.

Регуляция кровотока NO связана с воздействием на гладкомышечные клетки, окружающие эндотелий капилляров сетчатки и зрительного нерва, вазодиля-тацией сосудов, уменьшением агрегации тромбоцитов и их адгезии к клеточной стенке [9; 10].

Как известно, основными модуляторами тонуса перицитов является концентрация уровня кислорода крови и углекислоты. При возникновении и развитии гипоксии в сосудистом русле активизируется синтез радикала, который стимулирует образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), снижает содержание внутриклеточного Са2+, что в итоге приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов и ва-зодилятации [11; 12]. Сосудистый тонус поддерживает состояние средней дилятации и повышает содержание кислорода [12; 13]. Отмечено также, что активация образования NO происходит при изменении скорости кровотока [9].

Так срабатывает миогенный и метаболический механизм ауторегуляции кровообращения, преимущественно в системе хориокапилляров и в сосудах, питающих диск зрительного нерва.

Однако согласно другим данным [14] регуляция местного кровотока, особенно в системе хориоидальной циркуляции, может контролироваться неадренергиче-ской нехолинергической автономной нервной системой, регулирующей уровень NO в качестве нейротрансмиттера.
Если сосудистые эффекты NO в целом освещены в литературе, то сведения об участии NO в регуляции продукции и оттока внутриглазной жидкости неполны и весьма противоречивы. Присутствие NOS в структурах, определяющих архитектонику трабеку-лы (веретенообразные клетки трабекулы и миофибро-бласты склеральной шпоры) дает основание полагать, что NO используется в этой зоне как нейротрансмит-тер, способствующий расслаблению контрактильных элементов трабекулы и склеральной шпоры, что ведет к расширению межтрабекулярных пространств и усилению оттока внутриглазной жидкости [7].

Наличие NOS в гигантских вакуолях эндотелиаль-ных клеток шлеммова канала может указывать на возможность немеханического транспорта водянистой влаги.
Высказывается мнение о взаимодействии NO с гормонами, в частности с артериальным натрийуретиче-ским фактором, который также регулирует транспортную активность натриева насоса, тем самым оказывая влияние на сопротивление водянистой влаги [13].

Представление о роли NO в механизмах нейро-нального апоптоза неоднозначно. Одни исследователи утверждают, что угнетение нейрональной NOS уменьшает ишемическое повреждение нейронов сетчатки, а ингибиция эндотелиальной NOS усиливает его путем вазоконстрикции [1]. По данным других авторов, NO участвует в повреждении ганглиозных клеток под воздействием глютамата, который в небольших количествах постоянно присутствует в нейронах сетчатки. Являясь нейромедиатором нервной системы, L-глу-тамат активирует нейрональную синтазу, что приводит к избыточной продукции NO, с одной стороны, и образованию в митохондриях свободного радикала су-пероксиданиона (О2") - с другой. При реакции супероксиданиона с NO формируется пероксинитрит (OONO") - компонент, который обладает высокой нейротоксичностью и вызывает апоптоз [10]. В пользу существования данного механизма при глаукоме говорит выявление у больных глаукомой повышенного уровня L-глутамата в стекловидном теле [8].

В литературе описаны клинические наблюдения, свидетельствующие о том, что NO может быть фактором предупреждения прогрессирования глаукоматозной оптической нейропатии. Установлено при сравнении двух групп больных глаукомой, что у одной, которая принимала нитроглицерин по поводу сердечно-сосудистой патологии, атрофия зрительного нерва происходила в 20 раз медленее, а ухудшения поля зрения были в 4 раза менее выражены, чем в контрольной группе. Экспериментальные наблюдения показали, что на фоне длительного применения нитроглицерина, который является донором NO, ганглиозные клетки сетчатки оказались более устойчивы к токсическому воздействию глютамата. В результате этого создалось представление о нитроглицерине как о препарате, способном контролировать повреждающее действие глютамата.
Имеются данные о том, что блокада глутаматочув-ствительных рецепторов ингибиторами Са-каналов может в значительной степени предотвращать преждевременную гибель ганглиозных клеток. При этом NO выполняет функции модулятора, направленного на адаптацию нервной ткани к дефициту кровообращения. Двойственное действие NO связывают с его концентрацией [15].

Изучению роли оксидного звена в течении глаукоматозной оптической нейропатии посвящены единичные работы. Однако остаются неизученными формы и степень обмена NO в динамике заболевания. Целесообразным представляется детальное исследование метаболического, эндотелиального и цитотоксического эффекта NO и его своевременной регуляции, что открывает возможность разработки нового перспективного направления в лечении тяжелого недуга, каким является первичная открытоугольная глаукома.

Литература
1. Haefliger I.D. Dettmann E.S. Nitric oxide and endothelin in the
pathogenesis of glaucoma / Ed. I.O. Haefliger.- New York,
1998.- 261 p.
2. Ellis D., NathansonJ. Nitric Oxide and Endotelin in the
Pathogenesis of Glaucoma / Eds.J. Haefliger, J. Flammer-
Phyladelphia, 1998.- 242 p.
3. Горрен А .К., Майер Б. Универсальная и комплексная энзи-
мология синтазы оксида азота. // Биохимия.- 1998.-
Т. 63, вып. 7.- С. 870-880.
4. Moncada S., Palmer R.MJ., Higgs ЕЛ .Nitric oxide physiology,
pathophysiology, and pharmacology // Pharmac. Rev.-
1991.- V. 43.- P. 109-142.
5. Dawson TM., Snyder S.H. Gases as biological messengers: Nitric
oxide and carbon monoxide in the brain //J. Neurosci.-
1994.- V. 14, № 9.- P. 5147-5159.
6. Циклические превращения оксида азота в организме мле
копитающих / В.П Реутов., Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин,
Н.С. Косицин.- М.: Наука, 1998.- 157 с.
7. Nathanson J.A. J. Glaucoma.- 1993.- V.2.-
Р. 206-210.
8. Брюне Б., Сандау К., Кнетен А. Апоптическая гибель кле
ток и оксид азота: механизмы активации и антагонисти
ческие сигнальные пути // Биохимия.- 1998.- Т. 63,
вып. 7.- С. 966-975.
9. Архипова ММ. Изучение роли оксида азота в патогенезе
сосудистых заболеваний глаз: Автореф. дис.... канд. мед.
наук.- М., 2000.- 24 с.
10. Bonne С., Midler A., Villain M. Free radicals in retina ischemia
// Gen. Pharmacol.- 1998.- V. 30.- P. 275-80.
11. Реутов ВЛ. Цикл окиси азота в организме млекопитающих
// Успехи биол. химии.- 1995.- Т. 35.- С. 189-
228.
12. NathansonJA., McKee. M. The changes of nitric oxide synthase
in the man eye in glaucoma // Invest ophtalmol. Vis. Sci.-
1995.- V. 36.- P. 1765-1773.

13. NathansonJA., Scavone C., McKee M. Alterations of ocular
nitric oxide synthase in human glaucoma // Neuron.-
1995.- V. 14.- P. 781-794.
14. Bachyrita P. Nonsynaptic diffusion neurotransmission (NDN)
in the brain // Neurochen. Intern,- 1993.- V. 23.-
P. 297-318.

SIGNIFICANCE OF METABOLISM OXIDE LINK IN PATHOGENESIS OF PRIMARY OPEN-ANGLE GLAUCOMA
G.D. Zhaboedov, E.I. Kurilina, O.V.Petrenko Summary
The authors feature the significance of nitric oxide in the pathogenesis of primary open-angle glaucoma. The role of nitric oxide molecule in main links of glaucoma optic neuropathy development is shown.

24.04.2003

Источник:
Международный медицинский журнал №2'2003