1.1. Етіологія та патогенез діабетичної ретинопатії
Діабетична ретинопатія (ДР) є тяжким ускладненням цукрового діабету і посідає особливе місце серед усіх ускладнень, оскільки суттєво і безповоротно знижує зір та, зрештою, значно погіршує якість життя хворих [9; 46; 141; 149; 146]. Cент-Вінсентська декларація (1989) визначила глобальну концепцію лікування та профілактики ускладнень цукрового діабету, запропонувавши національним системам охорони здоров’я скласти відповідні спеціалізовані програми [211].

В Україні налічується близько 1 млн. людей, хворих на цукровий діабет [14; 110]. Так, за даними деяких авторів, 2% всіх хворих на цукровий діабет повністю втрачають зір, це становить 7-8% від усього загалу сліпих людей [170; 206].

Розвиток ДР залежить від багатьох факторів, які поодинці або в поєднанні ініціюють або загострюють перебіг хвороби. Ці фактори можуть бути поділені на внутрішні (тривалість та тип цукрового діабету, вік хворого, рівень глікемії, супутні захворювання, генетичні та імунні фактори), зовнішні (алкогольна та тютюнова інтоксикації, приймання деяких лікарських засобів), та інтраокулярні (вид рефракції, перенесені офтальмологічні операції та ін.). Переважна більшість авторів [10; 28; 42; 193] вважають, що головну роль у виникненні та загостренні ДР відіграє поєднання спадкових факторів із зовнішніми та внутрішніми.

Багатьма авторами [61; 117; 134] доведено, що тип цукрового діабету впливає на перебіг діабетичної ретинопатії. Так, за даними Ulbig, ІЗЦД (І типу) спричиняє ранню системну ангіопатію та порушення гемодинаміки судин сітківки, в 60% випадків відбувається перехід захворювання в проліферативну форму, а ІНЗЦД (ІІ типу) найчастіше викликає непроліферативну і препроліферативну ретинопатію та діабетичну макулопатію, за якої у 75% хворих зміни на очному дні обмежуються набряком сітківки в макулярній зоні та/або інтраретинальними мікросудинними порушеннями [206]. Інвалідність по зору при І типі ЦД в 95 % випадків виникає внаслідок проліферативної ДР, а при ІІ типі – завдяки діабетичній макулопатії в 68 % випадків [166]. Так, якщо проявами ранніх функціональних порушень при ДР на доклінічних етапах розвитку хвороби є зниження світлової чутливості ока, звуження хроматичної зони поля зору, збільшення сліпогї плями та ангіоскотом, то в період яскравих клінічних ознак ДР хворі страждають від значного зниження гостроти зору, звуження поля зору, порушень темнової адаптації [32].

За даними Klein [167] тривалість ЦД також відіграє неабияку роль у розвитку ДР. Так, у 98% хворих на ЦД І типу ДР виникала через 20 років від початку захворювання, а у хворих на ЦД ІІ типу після 20-річної тривалості хвороби ретинопатія спостерігалася у 60%.

Вік хворого, в якому він захворів на ЦД, також впливає на перебіг ДР. Так, деякими дослідниками [145; 168] з’ясовано, що 50% пацієнтів з проліферативною ретинопатією захворіли на ЦД до 20-річного віку, а у 75% хворих з непроліферативною формою захворювання ЦД було діагностовано після 40 років. Ці дані співпадають з результатами досліджень О.І.Данилової зі співавт., котра встановила, що частота розвитку ДР знаходиться в прямій залежності від віку хворого, тривалості цукрового діабету та часу виникнення хвороби [32]. При обстеженні різних вікових та статевих груп хворих на ДР Dodson встановив, що найбільш швидке прогресування ДР відбувається у жінок старше 50 років [136].

Одним з найважливіших факторів, що впливає на перебіг ДР та який можливо в тій чи іншій мірі контролювати ззовні, є рівень глікемії. Більшість публікацій свідчать про суттєвий вплив стану нормоглікемії на стабілізацію патологічних змін на сітківці при ДР [28; 149; 170]. Однак деякі автори стверджують, що контроль за рівнем глюкози в крові важливий лише в період початкових змін на очному дні, а в стадії проліферативної ретинопатії він не впливає на розвиток захворювання [143].

Добре відомо, що артеріальна гіпертензія є фактором ризику загострення ДР, оскільки призводить до крововиливів з ушкоджених судин сітківки та новоутворених судин епіретинальної мембрани [28; 168].

Дослідження ліпідного обміну виявили суттєве підвищення рівня неетерифікованих жирних кислот та тригліцеридів у хворих на ДР [26; 95]. Автори дійшли думки, що гіперліпопротеїнемія типів ІІа та IV спричиняє погіршення реологічних властивостей крові та провокує розвиток синдрому хронічного внутрішньосудинного зсідання крові [46; 47; 95].

Dodson зі співавт. довів, що супутня гіперхолестеринемія у хворих на ДР спричиняє порушення транскапілярного обміну речовин, особливо у хворих з ІЗЦД, оскільки приводить до посилення транссудації з судин сітківки та збільшення інтраретинального набряку в макулярній зоні [136].

Розвиток діабетичної ретинопатії значно погіршується за наявності супутньої діабетичної нефропатії [44; 117]. Діабетична нефропатія, як причина розвитку артеріальної гіпертензії, гіперліпопротеїдемії, гіперфібріногенемії, прискорює прогресування ретинопатії у всіх хворих на ДР [173]. Так, деякі автори [117], які вивчали кореляцію прогресування діабетичної нефропатії та ДР, знайшли, що при ІЗЦД без нефропатії прогресування ДР відбувається в 30,1% випадків, а при нефропатії – в 59,2%. Подібне співвідношення спостерігається і у хворих на ІНЗЦД, коли показники прогресування ДР у відповідних групах пацієнтів складають 15,4% та 48,5%. Дослідження Khauli зі співавт. довели, що зорові функції та патологічні процеси на сітківці стабілізуються після пересадки нирки у 89,0 % хворих, після пересадки нирки та підшлункової залози в 88,0 % випадків та після проведення перитонеального діалізу в 83,0 % випадків [165].

Вагітність, як фізіологічний стан жінки, також приводить до посилення проліферативних змін на сітківці, особливо якщо вагітність супроводжується артеріальною гіпертензією, гіперглікемією, швидким падінням рівня глюкози в крові [162].

Деякі системні гормональні порушення також можуть впливати на перебіг ДР. Доведено, що у людей з низьким рівнем соматотропіну та недостатністю інших гормонів в результаті інфаркту гіпофізу - ДР трапляється дуже рідко, тоді як у хворих на акромегалію при ЦД високий рівень соматотропіну в крові спричиняє прогресування ДР [182].

Щодо впливу алкоголю та тютюнопаління на прогресування ДР існують дещо суперечливі думки з цього приводу [187; 206]. Так, деякі автори виявили, що міцні алкогольні напої загострюють патологічні зміни у сітківці хворих з макулярним набряком та проліферативною ретинопатією [206], тоді як інші встановили, що вживання столового вина не тільки не погіршує зорові функції і не загострює патологічні зміни на очному дні, а й покращує вказані параметри в групі хворих на непроліферативну ретинопатію [186].

Так, Chase із співавт. [131] дослідили, що паління підвищує ризик виникнення альбумінурії, яка в свою чергу посилює мікроаневризмоутворення в судинах сітківки. На думку інших авторів, тютюнопаління згубно впливає на розвиток ДР тільки у молодих хворих на діабет [187].

Що стосується інтраокулярних факторів, то вони можуть або сприяти, або, навпаки, гальмувати прогресування ретинопатії. Так, міопія високого ступеню, глаукома, атрофія хоріоідеї обумовлюють зменшене постачання кисню та поживних речовин до сітківки [145; 150], що, подібно дії панретинальної фотокоагуляції, знижує метаболічні процеси у сітківці та попереджає розвиток проліферативної діабетичної ретинопатії [10].

Відшарування задньої галоїдної мембрани на думку деяких авторів [97; 98; 151] здатне попередити розвиток проліферативної форми ДР, оскільки волокна заднього кортексу скловидного тіла є структурною основою росту новоутворених судин та гліозних тяжів [57].

Проте деякі хірургічні втручання, зокрема екстракція катаракти [100], призводять до посилення перекисного окислення ліпідів та загострення місцевих імунопатологічних процесів у тканинах ока [74], підвищення синтезу проангіогенних факторів, розвитку рубеозу райдужки та прогресування ретинопатії з нахилом до проліферативної форми [127].

Прогресування ДР, як правило, йде поступово: від невеликих початкових проявів у вигляді підвищеної судинної проникності (непроліферативна ретинопатія) до змін, викликаних оклюзією капілярів і трансудацією в паравазальний простір (препроліферативна ретинопатія), а потім - до найтяжчої форми ретинопатії, при якій виникає утворення та ріст нових судин та гліально-фіброзної тканини на поверхні сітківки (проліферативна ретинопатія) [147; 151; 171].

В експериментальному стрептозотоциновому діабеті у щурів Л.Т.Кашинцева зі співавт. досліджувала мікроструктурні зміни капілярного русла та нервових волокон сітківки [54]. Автор встановила ознаки альтерації ендотеліоцитів наряду з ранніми компенсаторними адаптивними процесами, зокрема. Потовщенням базальної мембрани. Окрім того дослідники побачили набряк нервових волокон сітківки та зменшення кількості нервових елементів сітківки в її внутрішніх шарах [54].

Морфологічним субстратом початкових проявів ДР є ангіопатія судин сітківки внаслідок потовщення базальної мембрани та зменшення кількості серицитів [45; 52]. Такі зміни виникають завдяки активації поліолового шляху окислення глюкози, збільшення концентрації сорбітола та активації альдозоредуктази [104; 179]. Накопичення сорбітола в ендотеліоцитахх веде до їх набряку, порушення транскапілярного обміну та гіпоксії тканин [73]. Локальне розширення капілярів – мікроаневризми – є першою основною ознакою ураження сітківки при цукровому діабеті [95; 201].

Розширення міжендотеліальних щілин зумовлює проникнення ліпідів та протеїнів плазми у інтерстиціальний простір сітківки, що саме по собі означає порушення цілісності гемато-ретинального бар’єру (ГРБ). Так, Е.Л. Сорокин зі співавт. досліджував цілісність ГРБ при різних формах ДР за допомогою флюорометрії скловидного тіла і встановив, що порушення функції ГРБ виникають на доклінічному етапі ДР і мають прогностичне значення, оскільки передують появі перших клінічних симптомів ДР [104]. А Murata зі співавт. використав альбумін (69 kDa) та фібриноген (340 kDa), як ендогенні маркери порушення ГРБ у щурів із стрептозотоциновим діабетом. Автор спостерігав порушення ГРБ в 33% при тривалості ЦД 6 місяців, в 50% - через 12, і в 100% - через 18 місяців після початку хвороби [188].

Посилений кровоплин у ретинальних судинах у хворих з некомпенсованим діабетом призводить до ушкодження антитромбогенної гладенької поверхні ендотеліоцитів, зверненої в просвіт судини [46; 117]. Посилення агрегації тромбоцитів та активації факторів коагуляції сприяє утворенню мікротромбів [61; 151]. Важлива роль у пошкодженні ендотеліоцитів належить вільним радикалам, що за ЦД з’являються у значній кількості [2; 75]. Вільні радикали окислюють білки та ліпіди з утворенням ліпідних пероксидів, що впливають на метаболізм арахідонової кислоти, посилюючи синтез тромбоксана А2 та знижуючи продукцію простацикліна G12, тим самим призводячи до посиленої агрегації тромбоцитів [117].

Оклюзія судин є причиною появи на сітківці ділянок, що не перфузуються [73]. У цих ділянках продукуються вазопроліферативні фактори, які стимулюють ендотеліоцити до проліферації, а фібробласти – до посиленої продукції колагену [147]. На сітківці ростуть новоутворені судини та гліально-фіброзна тканина [179; 194].

Клінічно патологічні процеси на сітківці при ДР проявляються зниженням гостроти зору, дефектами поля зору, зниженням світлової та контрастної чутливості, патологічними процесами на електроретинограмі [14; 21; 28; 160].

Таким чином, єдиний погляд на патогенез ДР відсутній. Можна констатувати, що проблема дослідження патогенетичних механізмів розвитку ДР, особливо її проліферативної форми, потребує подальшого поглибленого дослідження, оскільки й досі не відомі деякі пускові механізми та патогенетичні чинники прогресуючої проліферації ендотеліоцитів та фібробластів. Нам здається доцільним розглянути роль імунної системи у виникненні та розвитку ДР.

1.2. Роль імунної системи в патогенезі діабетичної ретинопатії.
Більшість дослідників вважають, що патологічні процеси на сітківці є наслідком системного метаболічного дисбалансу, гемореологічних, гормональних та імунних порушень в організмі хворого на ЦД [9; 33; 35; 101; 102].

При дослідженні імунного статусу хворих на ДР більшість авторів виявила загальне пригнічення імунних реакцій з відносним посиленням Т-хелперної активності [35; 38; 73; 177].

Інші автори, при дослідженні імунітету, в крові хворих на ДР виявили пригнічення здатності Т-лімфоцитів до імунної відповіді та дисбаланс співвідношення Т-хелпери / Т-супресори. При цьому показники функції В-лімфоцитів та рівень ЦІК були підвищеними [49; 102].

Гіпотезу імунокомплексного ураження мікросудинного русла сітківки підтверджують дослідження, які виявили підвищений рівень середньо- та дрібномолекулярних ЦІК на фоні зниженої фагоцитарної активності макрофагальної системи, що приводить до фіксації ЦІК на форменних елементах крові та в стінці мікросудин. [64; 101].

Я.И. Глинчук зі співавт. дослідив вміст імуноглобулінів (Ig) в скловидному тілі та рівень антитіл до антигенів скловидного тіла в крові та сльозі хворих на ДР [23]. Автори виявили, що в скловидному тілі хворих на ДР містяться IgG, A та M в концентраціях, що підвищуються в міру прогресування захворювання на ДР.

Питання розвитку аутоімунного процесу в сітківці, як патогенетичного чинника ДР, цікавило багатьох авторів [28; 38; 119]. За даними літератури останніх років факторами, що ініціюють та сприяють подальшому розвитку ДР є місцеві інтраретинальні імунні процеси в сітківці внаслідок порушення ГРБ [125; 155; 181].

Наявні дослідження [177; 194; 201] виявили, що активовані імунокомпетентні клітини взаємодіють з нейрогліальними та ендотеліальними клітинами сітківки і виробляють багато вазопроліферативних факторів, які сприяють росту новоутворених неповноцінних судин на сітківці, гліально-фіброзних розрощень, крововиливам у сітківку, посилюють процеси оклюзії ретинальних капілярів, справляють нейротоксичну дію [204].

Для дослідження “локальної” імунної відповіді при ДР деякі автори визначали в крові антитіла до колагену [5]. При вивченні рівня антитіл до колагену ІІ та IV типів, що входять до складу базальних мембран та скловидного тіла, Л.М.Балашова виявила підвищення їх титрів за непроліферативної форми ДР, тоді як низькі показники були відзначено при препроліферативній та проліферативній формах захворювання. Авторка також дослідили рівень цитокіну ФНП-? в крові хворих на ДР і знайшла його підвищення при непроліферативній та препроліферативній формах хвороби, що зв’язують з протективною роллю цього цитокіну в патогенезі ДР [5].

Т.В.Дегтяренко зі співавт. виявила посилену сенсибілізацію до тканинних антигенів сітківки та хоріоідеї у хворих на ДР та позитивну кореляцію таких порушень в міру прогресування захворювання [38]. При дослідженні сльози у хворих при всіх формах ДР, а також з доклінічною стадією розвитку хвороби було виявлено підвищені концентрації антитіл до специфічного ретинального S-антигену (48 кДа), що свідчить про ранній розвиток аутоімунних реакцій в тканинах ока [22; 49]. Але S-антиген не відображає в собі тільки нейронні детермінанти, а й містить антигени гліоцитів та ендотеліоцитів, то ми не можемо виділити окремо роль імунної системи в пошкодженні нейронів сітківки при ЦД.

Питання первинності та вторинності порушень системного та місцевого імунітету дискутується в багатьох роботах [5; 101; 119]. Одночасно системний та місцевий імунітет за концентрацією імуноглобулінів (Ig) класу А, М, G та С3- і С4-компонентів комплементу в сироватці крові та сльозі дослідив В.Ф.Экгардт зі співавт. [119]. Автор показав, що дисбаланс системного імунітету характеризується активацією гуморальної та депресією клітинної ланки імунітету. Одночасно з системними імунними негараздами при ранніх стадіях діабетичної ретинопатії дослідник визначив активацію локального імунітету, що проявлялась підвищенням концентрації імуноглобулінів класу А та G в сльозі хворих. Посилення секреції цих імуноглобулінів автор пов’язує із впливом високої концентрації біологічно активних субстанцій, що виділяються при неоваскуляризації, на функціональну активність В-лімфоцитів.

Однак показники системного та локального імунітету при ДР характеризуються не лише рівнем субпопуляцій лімфоцитів та концентрацією імуноглобулінів. Важливу роль в локальному імунному гомеостазі відіграють ауто антитіла до власних клітин сітківки, зокрема до її нейронів. В літературі ми не знайшли даних про вивчення аутосенсибілізації до маркерних антигенів нейронів та мієлінових оболонок нервів у хворих на ДР. Тому нам здається доцільним вивчення аутонейросенсибілізації до нейрональних антигенів ОБМ та НСЕ, які можуть служити маркерами імунного нейротоксичного впливу на нейрони сітківки.

За даними літератури останніх років [147; 151; 197; 202] факторами, що ініціюють та сприяють подальшому розвитку ДР є місцеві інтраретинальні імунні процеси в сітківці внаслідок порушення ГРБ. Ці дослідження виявили, що активовані імунокомпетентні клітини взаємодіють з нейрогліальними та ендотеліальними клітинами сітківки і виробляють багато вазопроліферативних факторів, які сприяють росту новоутворених неповноцінних судин на сітківці, гліально-фіброзних розрощень, крововиливам в сітківку, посилюють процеси оклюзії ретинальних капілярів, мають нейротоксичну дію [160; 204].

Так, за даними Л.М.Балашової [5], біологічно активні субстанції – інтерлейкіни, ростові фактори та цитокіни здатні ініціювати та регулювати розвиток вітреоретинальної проліферації. Порівняльне дослідження інтерлейкінів – Іл-1, Іл-4, Іл.-6, Іл-8, ?- та ?-інтерферона, ростового фактора TGF-? і ФНП-? в крові хворих на ДР виявило значне підвищення рівня TGF-? і ФНП-? в крові при препроліферативній ретинопатії, що може служити маркером подальшої маніфестації захворювання [101; 102].

Ще в 1948 році Michaelson зі співавт. вперше зробив припущення про вплив субстанцій із вазопроліферативним впливом на ендотеліоцити судин сітківки, що приводить до неоваскуляризації сітківки при цукровому діабеті [184]. А Baudouin в своїх дослідженнях вперше припустив, що при порушенні ГРБ виникає активація лейкоцитарно-моноцитарної ланки імунітету [125], що приводить до розвитку інтраретинального імунного процесу з наступним посилення продукції вазопроліферативних факторів у сітківці та підвищенням рівня цитокінів в крові хворих на ДР.

Даних про механізми виникнення та розвиток аутоімунних процесів в сітківці небагато. Так, Tang в своїх дослідженнях вивчав клітинний склад епіретинальних мембран, вилучених при вітректомії, і знайшов одиничні Т-супресори та В-лімфоцити, хоча Т-хелперів знайдено не було. Таким чином, він вперше підтвердив гіпотезу про участь імунної системи та аутоімунних порушень в патогенезі ДР [202; 204].

Schroder зі співавт., використовуючи модель алоксанового діабету щурів, довів, що активні гранулоцити та моноцити є основними клітинними елементами, що в умовах поширеної капілярної оклюзії проникають в інтерстиціальний простір сітківки та ініціюють аутоімунний процес [197]. Forrester виявив, що центри епіретинальної неоваскуляризації характеризувались діапедезом моноцитів з подальшим перетворенням на макрофаги та їх інтраретинальною проліферацією. Макрофаги продукують деякі фактори хемотаксису для лімфоцитів і завдяки цьому у превенулярних капілярах виникає адгезія лейкоцитів до ендотеліальних клітин [147]. Макрофаги та лімфоцити, що проникли в інтерстиціальний простір сітківки, продукують велику кількість факторів росту та цитокінів, які впливають на ендотеліоцити та фібробласти, стимулюючи їх до проліферації та ділення [202, 204].

Forrester [147] розділяє всі фактори, що приймають участь у неоваскуляризації сітківки, на ті, які знаходяться в екстрацелюлярному матриксі і ті, що виробляються імунокомпетентними клітинами. Цікаво, що один і той самий фактор росту в залежності від різних стадій процесу ангіогенезу та за різних умов мікрооточення може створювати про- або антиангіогенний ефект, як наприклад трансформуючий фактор росту (ТФР), який є інгібітором проліферації ендотеліальних клітин, але стимулює "дозрівання" новоутворених судин. Фактор некрозу пухлини- (ФНП) є потужним проангіогенним цитокіном, однак спрямування його дії залежить від наявності інших факторів ангіогенезу [101; 137].

Таким чином, на думку переважної більшості авторів [147; 151; 188; 202] порушення ГРБ за умов цукрового діабету приводить до проникнення моноцитів та лімфоцитів в паравазальний простір з наступним виділенням цитокінів та вазопроліферативних факторів, що спричиняють ангіо- та фіброгенез на сітківці.

Однак процеси взаємодії компонентів імунної системи між собою і з ендотеліоцитами капілярів сітківки при ДР, а також механізми індукції клітинної проліферації та міграції ендотеліоцитів залишаються не вивченими.

Механізми взаємодії імунокомпетентних клітин з ендотеліоцитами в нормі та при патології здійснюються через специфічні протеїнові рецептори на цитоплазматичній мембрані [138; 144; 157]. Ціла група таких рецепторів представлена адгезивними молекулами, серед яких є інтерцелюлярні молекули адгезії (intercellular adhesion molecules - ICAM), молекула адгезії меланоми (МСАМ) та ін. [132; 163; 189]. Ці протеїнові комплекси є представниками сімейства імуноглобулінів, до якого також належить більшість рецепторів Т-лімфоцитів (CD-4, CD-8), В-лімфоцитів (CD-19), інваріантні ділянки молекул головного комплексу гістосумісності [161].

Три схожих між собою за структурою, але відмінних за функціями молекули адгезії ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 забезпечують контакт Т-лімфоцитів з іншими клітинами імунної системи [161]. ICAM-1 та ICAM-2 присутні на поверхні ендотеліоцитів, макрофагів та В-лімфоцитів, та взаємодіють зі специфічним рецептором Т-лімфоцитів LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1). Зв’язування лімфоцитів крові з ендотеліальними клітинами капілярів через ці рецептори запобігає міграції їх у інтерстиціальну тканину, а взаємодія з макрофагами забезпечує специфічну імунну відповідь Т-лімфоцитів на антиген на поверхні макрофага [144; 163].

Вперше дослідження ІСАМ-1 в тканинах ока провів Duguid зі співавт. [137]. За його даними експресія ІСАМ-1 в тканинах здорового ока виявляється помірною на ендотелії хоріокапілярів і судин сітківки. Аналогічні дані отримав McLeod зі співавт.[181]. Подальші дослідження Duguid виявили слабке представництво ІСАМ-1 на зовнішній граничній ретинальній мембрані [138]. Дослідник зробив висновок про важливу роль ІСАМ-1 в підтриманні імунного гомеостазу в сітківці за умов неушкодженого ГРБ.

Структурною основою ГРБ в здорових тканинах ока Liversidge зі співавт. вважав щільну взаємодію хоріокапілярів з клітинами РПЕ. Він дослідив механізм проникнення Т-лімфоцитів в сітківку шляхом зв’язування їх з молекулами ІСАМ-1 на поверхні ендотеліоцитів та пігментних клітин [178]. Автор встановив, що початково клітини РПЕ проявляють сильнішу експресію ІСАМ-1 і , відповідно, адгезія лімфоцитів до цих клітин більша. Однак при впливі цитокіну, зокрема інтерферону- ?, секреція ІСАМ-1 на ендотеліоцитах значно посилюється, що приводить автора до думки про кардинальну роль саме ендотеліоцитів в процесі лімфоцитарної інфільтрації сітківки [178].

Пізніше Elner зі співав. зробив порівняльний аналіз впливу трьох цитокінів - інтерферону-?, інтерлейкіну-1? та ФНП-? на проліферативну здатність клітин РПЕ. Автор встановив, що після стимуляції пігментний епітелій сітківки виробляє вдвічі більшу кількість ІСАМ-1, ніж в нормі, що свідчить про патогенетичну роль РПЕ у проникненні Т-лімфоцитів до сітківки [142]. Аналогічну роботу здійснив Platts зі співавт., однак він визначав не лише експресію ІСАМ-1 у клітинах РПЕ, але й васкулярну, ендотеліальну та тромбоцитарну молекули адгезії. Автор виявив, що стимуляція цитокінів посилює лише експресію ІСАМ-1 та не впливає на синтез інших адгезивних молекул [190].

Таким чином, стало відомо, що адгезивна молекула ІСАМ-1 відіграє важливу роль в аутоімунних процесах у сітківці при порушенні ГРБ, що лежить в основі аутоімунного запалення при хоріоретинітах [157], симпатичній офтальмії [172], проліферативній вітреоретинопатії [156] та ДР [202].

Так, Hill зі співавт. провів гістохімічне дослідження тканин ока при аутоімунному хоріоретиніті і знайшов, що 73% ендотеліоцитів судин сітківки проявляли яскраву експресію ІСАМ-1, а при нашаруванні Т-лімфоцитів на кріозріз сітківки 92% цих клітин приєднались до ендотеліоцитів. Причому аффінітет Т-хелперів до ендотеліоцитів був значно більший ніж у Т-супресорів. Таку значну адгезію Т-лімфоцитів до інтими капілярів автор також пов’язує з високим рівнем інтерлейкіну-2 в сітківці [157].

Важливу роль ІСАМ-1 в аутоімунному хоріоретиніті підтвердив також Fuino зі співавт. В експериментальному дослідженні він імунізував мавп S-антигеном сітківки. При імуногістологічному дослідженні сітківки був виявлений субретинальний фіброз та гліоз з представництвом макрофагів. Лімфоцитів та значною експресією ІСАМ-1 на ендотеліоцитах та ретинальній нейроглії [150]. Це підтвердило думку авторів про участь ІСАМ-1 у процесах аутосенсибілізації. Симпатична офтальмія, як крайній прояв аутоімунного офтальмологічного запалення, обумовлює яскраву експресію ІСАМ-1 у всіх шарах сітківки та хоріоідеї [172].

Окрім того, ряд авторів [147; 151; 197; 203] в своїх імуногістологічних дослідженням виявили, що широкий спектр клітин – моноцити, лімфоцити, натуральні кіллери та гранулоцити здатні активуватися і розпочинати імунний або запальний процес після взаємодії з ІСАМ-1.

Вперше при ДР молекулу ІСАМ-1 дослідив Heidencummer зі співавт. на кріозрізах проліферативної епіретинальної мембрани. Автор довів, що молекула ІСАМ-1 потрібна не лише для стимуляції проліферації та міграції ендотеліоцитів та лімфоцитів, але й для обміну інформацією між імунокомпетентними клітинами [155].

Tang зі співавт. дослідив експресію ІСАМ-1 при ДР у тканині епіретинальної фіброваскулярної мембрани, видаленої при вітректомії і знайшов її експресію у 81 % випадків [203]. Він зробив висновок про важливу роль цього клітинного протеїну в розвитку інтраретинального імунного процесу і фіброваскулярної проліферації.

Наступні дослідження ІСАМ-1 при ДР Heidencummer зі співавт. провів в тканині епіретинальної мембрани за допомогою імунофлюоресцентного методу. Автор знайшов, що макрофаги, які першими проникають у інтерстиціальний простір сітківки, виробляють ІСАМ-1 та LFA-1 і, тим самим, “притягують” Т-лімфоцити з кровоносного русла в паравазальний простір [155]. Аналогічні дані отримав Limb зі співавт., коли після проведення цитохімічного аналізу клітин епіретинальної діабетичної мембрани виявилось, що 75% клітин, які виробляють ІСАМ-1 є макрофагами, а інші 25% - ендотеліоцитами [176].

Тканину сітківки при ДР, взяту посмертно, вперше вивчав McLeod зі співавт. Він визначив посилення експресії ІСАМ-1 на ендотелії хоріоідальних та ретинальних капілярів по мірі прогресування ДР [181]. Автор також підрахував кількість нейтрофілів в 1 мм2 площі сітківки при ДР і встановив що їх кількість перевищує таку в нормальній сітківці в 9,4 рази. Це підштовхнуло його до думки про зв’язок між посиленою експресією ІСАМ-1 на ендотеліоцитах ретинальних судин та інфільтрацією сітківки нейтрофілами [181] і сприяння адгезії лейкоцитів до ендотелію капілярів у хворих на ЦД внаслідок розвитку діабетичної мікроангіопатії, при цьому порушується ГРБ і імунокомпетентні клітини проникають до невідомих їм раніше антигенів сітківки. Так розпочинається аутоімунний процес.

Отже, роль адгезивної молекули ІСАМ-1 виявляється важливою при багатьох імуноопосередкованих процесах у оці, однак роль цієї детермінанти при ДР ще не достатньо досліджена.

Вивчення іншої адгезивної молекули меланоми – МСАМ вперше провів Lehmann зі співавт. у тканині меланоми. Новий антиген представляв собою глікопротеїн з молекулярною масою 113 кДа, знаходився на клітинах меланоми та визначав структурні зміни антигенного профілю меланоцитів під час канцерогенезу [175]. Окрім того Lehmann зі співавт. знайшов МСАМ на цитолеммі гладком’язевих клітин судин.

Наступні дослідження цих же авторів виявили, що експресія МСАМ притаманна лише нозькодиференційованим меланомам з високою потенцією до метастазування [174].

Ще в 1989 році Lehman помітив дуже близьку структурну подібність МСАМ до нейрональної молекули адгезії, що присутня на нейроцитах та гліоцитах [175], а в 1997 році розмірковуючи над походженням МСАМ з нейроектодермальних тканин, Hampel зі співавт. дослідив нейрони та гліальні клітини лобної долі головного мозку людини. Автор знайшов експресію МСАМ на нейроцитах та олігодендрогліоцитах [154]. Це підштовхнуло дослідників на думку про важливу роль МСАМ у інтерцеллюлярних взаєминах нейронів та гліоцитів.

Нову локалізацію МСАМ – в гладеньких м’язах легенів, шкіри та гастроінтестінального тракту виявила в своїх дослідженнях Sers зі співав. Авторка також знайшла МСАМ на ендотеліоцитах, а особливо яскраву експресію МСАМ – на клітинах в стані активних проліферативних процесів [198]. Результати цих досліджень підтвердив в своїх роботах Bardin зі співавт. Він довів, що цей протеїн присутній на всіх ендотеліоцитах і забезпечує їх з’єднання між собою [123; 124].

В своїх дослідження представництва МСАМ на ендотеліоцитах Anfosso зі співавт. Не тільки підтвердив роль МСАМ в когезивному міжендотеліальному з’єднанні, але показав експресію МСАМ на апікальній частині ендотеліоцитів [120]. Автор вважає що таким чином МСАМ є сигнальною молекулою до конформаційних змін клітини, оскільки пов’язана з актиновим цитоскелетом [121]. За результатами імуногістохімічних робіт Bardin зі співавт. МСАМ-позитивні ендотеліоцити сприяють проникненню фібробластів з мікроциркуляторного русла в в інтерстиціальний простір тканин [122].

Слідкуючи за новими даними про роль МСАМ у функціональній активності ендотеліоцитів, видається логічним дослідження цього рецептора і його ролі у патогенезі ушкодження судин при цукровому діабеті. Chettab зі співавт. провів досліди на ізольованій культурі ендотеліоцитів людини. Автор помістив дослідну культуру клітин в середовище з вмістом глюкози 25 ммоль/л, тоді як контрольна культура клітин знаходилась в фізіологічному розчині глюкози (5 ммоль/л). Імуногістологічне дослідження клітин для виявлення експресії МСАМ було здійснене в період 2-24 год. з інтервалом 2 год. Клітини дослідної групи починаючи від 2 год. інкубації почали виробляти МСАМ, а найсильніша експресія МСАМ спостерігалась у 8-годинних зразках ендотеліоцитів. Клітини контрольної групи МСАМ не виробляли. Окрім того, в ендотеліоцитах під дією високих концентрацій глюкози відбулася активація генів, відповідальних за секрецію інтерлейкіна-8 та ІСАМ-1[132].

При дослідженні антигенної структури Т-лімфоцитів Pickl зі співавт. знайшов експресію МСАМ на активованих Т-лімфоцитах у вогнищі ревматоїдного запалення, в той час як неактивні Т-лімфоцити не проявляли експресії МСАМ [189]. Це дало можливість авторові стверджувати, що вихід Т-лімфоцитів з мікроциркуляторного русла через ендотелій капілярів опосередковується саме молекулою адгезії МСАМ.

Отже, МСАМ має важливу роль у лейкоцитарно-ендотеліальній взаємодії та активації ендотеліоцитів при ангіогенезі [124]. МСАМ здійснює універсальний ангіостимулюючий вплив у тканинах з активними проліферативними процесами [198]. Таким чином, експресія адгезивних молекул на клітинах забезпечує їх цитотоксичне імунне пошкодження [189].

Відомо, що при ДР виникають структурні та функціональні зміни ендотелію капілярів, які викликають ішемію в клітинах сітківки, в першу чергу – в нейронах. Це підтверджується зниженими зоровими функціями у хворих на ДР при неушкодженій сітківці та нормальній офтальмоскопічній картині. Окрім того переважна більшість дослідників [147; 151; 185; 202] схиляється до думки про розвиток інтраретинального аутоімунного процесу внаслідок порушення ГРБ та вивільнення з імунокомпетентних клітин вазопроліферативних факторів. Однак залишається невідомим як моноцити та Т-лімфоцити проникають в сітківку, через які рецептори відбувається їх взаємодія та які імунні фактори чи антитіла з’являються в сітківці чи в загальному кровотоці після такої взаємодії.

Оскільки Т-лімфоцити – основна ланка клітинного імунітету, а адгезивні молекули - посередники взаємодії імунокомпетентних клітин з ендотеліоцитами та іншими клітинами, на яких з’являються молекули адгезії, для вивчення механізмів імунного ураження сітківки при різних формах ДР доцільно визначити кількість Т-лімфоцитів в сітківці та хоріоідеї, а також дослідити експресію адгезивних молекул на клітинах сітківки та хоріоідеї в залежності від ступеня діабетичного ретинального ураження .

Однак даних щодо механізмів такої взаємодії клітин сітківки з імунокомпетентними клітинами, а також дослідження ретинального представництва імунних маркерів: Т-лімфоцитів, адгезивних молекул ІСАМ-1 та МСАМ в сітківці хворих на ДР - немає.

Цікавим та перспективним є дослідження клініко-імуногістологічних та клініко-імунологічних кореляцій у хворих з різними формами ДР, оскільки це дозволить виявити первинність та значимість системних та локальних порушень імунного гомеостазу у розвитку діабетичної ретинопатії, а в подальшому сприятиме розробці нових методів діагностики та профілактики цього захворювання.

1.3. Способи лікування діабетичної ретинопатії
Не зважаючи на значні успіхи в консервативній терапії ДР та застосуванні новітніх методик лазеркоагуляції та вітреоретинальної хірургії, проблема зниження та втрати зору у хворих на ЦД залишається актуальною [12; 55; 93; 170].

Внаслідок того, що ДР є ускладненням системного захворювання (ЦД), лікування порушень вуглеводного обміну повинно здійснюватися ендокринологом і бути направлене на їх адекватну корекцію [14; 59; 134]. В основі такого лікування ДР лежить максимальна компенсація глікемічних порушень та місцевих патогенетичних чинників ДР: гіпоксії, ацидоза та венозного стаза [73; 170]. Особливу увагу, на думку Kohner та інших авторів слід приділяти рівню глікозильованого гемоглобіну А1 (Hb A1), котрий є показником стабільності компенсації діабетичних порушень обміну речовин і тому має велике значення для прогнозування появи і перебігу ДР [171; 192].

В роботах Klein з співавт. виявлено, що пацієнти з низьким рівнем Hb A1 мали рівень захворюваності на ДР 18,8-29,5%, тоді як у хворих з високим рівнем Hb A1 ДР спостерігалась у 45,6-64,4% випадків [166; 167]. Однак не варто забувати, що розвиток гіпоглікемічних станів небезпечний для розвитку ДР, особливо для хворих на ЦД І типу, оскільки у таких хворих при швидкому і значному зниженні рівня глюкози в крові виникають геморагії в сітківку та скловидне тіло [149].

В сучасних умовах знань лікування ДР проводиться в трьох напрямках: консервативне, лазерне та хірургічне [117].

Новітні уявлення про патогенез ДР дозволяють поділити консервативну терапію цього захворювання на три основні групи: із застосуванням інгібіторів токсичності глюкози, ангіотропних препаратів та блокаторів ангіогенезу [117].

До інгібіторів токсичності глюкози відносяться інгібітори альдозоредуктази (препарати ізодібут, зенарестат, епалрестат, толрестат та ін.). Було виявлено що препарати цієї групи знижують процеси форфориляції глюкози та зменшують продукцію поліолових сполук [29; 152; 159]. При використанні вітчизняного препарату ізодібуту було виявлено зниження активності альдозоредуктази та підвищення активності сорбітолдегідрогенази. Клінічна ефективність ізодібуту проявлялась стабілізацією ДР, регресом та зменшенням аневризмоутворення та стабілізацією зорових функцій [30].

Ангіотропні препарати включають ангіопротектори, інгібітори агрегації тромбоцитів, препарати, що зменшують проникність капілярів.

Ангіопротектори діють безпосередньо на судинну стінку. Позитивна дія ангіопротекторів, на думку О.А.Андрушкової зі співавт. [2] полягає у покращенні мікроциркуляції, нормалізації проникності судин, зменшенні набряку судинної стінки та покращенні метаболічних процесів в ній. Інші автори виявили, що доксіум, як ангіопротектор, найефективніше нормалізує судинну проникність, підвищує резистентність капілярів, покращує мікроциркуляцію та дренажну функцію лімфатичних капілярів [34; 46]. Досить ефективним є також внутрішньовенне застосування тренталу, курантилу та солкосерилу [28; 29]. В сучасних дослідженнях дії пентоксифілліну виявлено, що він не тільки має судиннорозширюючу дію, покращує мікроциркуляцію та реологічні властивості крові, а й проявляє себе як елімінатор вільних радикалів та інгібітор фактору некрозу пухлини-a, який стимулює аутоімунні порушення в сітківці та зоровому нерві при ЦД [196].

Г.С.Полунін зі співавт. провів порівняльний аналіз ефективності застосування тренталу, доксіуму, аспірину, діцинону та компламіну у хворих з різними формами ДР [87]. На основі отриманих даних він зробив висновок, що трентал та доксіум найефективніше покращують ретинальну мікроциркуляцію та зорові функції, а аспірин, діцинон та компламін розцінюються авторами, як такі, що підвищують ризик розвитку ретинальних геморагій.

З антикоагулянтів при лікуванні ДР успішно застосовувався пармідін, який перешкоджає проникненню у внутрішню оболонку судин атерогенних ліпопротеїдів, знижує агрегацію тромбоцитів, стимулює фібриногенез [76]. Т.В.Лукашина зі співавт. при застосуванні діваскану, як інгібітора синтезу простагландинів групи Е, відмічала покращення ретинальної мікроциркуляції у хворих на ДР [67]. Цукрознижуючий препарат діабетон також має антитромботичну дію за рахунок гальмування утворення ліпідних пероксидів та зниження гіперагрегації тромбоцитів [117].

Препарати, що зменшують проникність капілярів, також застосовуються в лікуванні ДР. Так, відомо [28], що етамзилат підвищує резистентність капілярів шляхом вироблення в їх стінках мукополісахаридів великої молекулярної маси, нормалізує адгезію тромбоцитів та стимулює утворення ІІІ фактору згортання крові. Інтенсивно знижують проникність судин сітківки та гемато-ретинального бар’єру також препарати з групи інгібіторів ангіотензин-конвертуючих ферментів – еналапріл, периндопріл [117] та лізінопріл [200; 205].

Найбільш перспективною групою медикаментозних препаратів для лікування ДР є інгібітори ангіогенезу. При проліферативній ретинопатії застосовують аналоги соматостатину (октреотид, дефибротид) та ?-інтерферону [133; 207]. При застосуванні октреотиду у хворих на ЦД І типу було встановлено достовірне зниження в крові Hb1A, інсуліноподібного фактору росту та альбумінурії [133]. У хворих на діабет ІІ типу застосовувався дефібротид при непроліферативній ретинопатії та були отримані позитивні результати щодо припинення неоваскуляризації та гліозу сітківки [207].

Розвиток гіпоксії при ДР відіграє важливу роль в проникності мембран клітин та в інтоксикації недоокисленими продуктами обміну речовин. При цьому активуються процеси перекисного окислення ліпідів, що супроводжуються ацидозом середовища за рахунок виділення великої концентрації вільних радикалів [72]. Для елімінації вільних радикалів, а також для більш “економного” використання кисню тканинами в лікуванні ДР багатьма авторами рекомендовано застосовувати антиоксиданти: емоксипін та пробекол [1; 20; 29]. Окрім антиоксидантної дії емоксипін має антигіпоксичну, ангіопротекторну, антиагрегаційну та ретинопротекторну активність. Він також сприяє розсмоктуванню пре- та інтраретинальних крововиливів [1; 52].

Застосування нового препарату ліпохромін як антиоксиданта та імунокоректора виявило покращення гостроти зору в мезопічних умовах дослідження у хворих з початковими ознаками ДР [55].

Інший препарат тіотриазолін має високу антиоксидантну та мембраностабілізуючу дію. Він сприяє відновленню кислотно-лужного балансу тканини сітківки в осередках ішемії, а також має церебропротекторну дію, стимулює біоенергетичні процеси глікозилювання та окислення фосфоліпідів [68]. Тіотриазолін при офтальмопатології застосовувався для лікування центральних склеротичних хоріоретинальних дистрофій [7] та у хворих з порушеннями кровообігу в судинах сітківки і зорового нерва [72]. Однак спосіб лікування із застосуванням тіотриазоліна, запатентований І.А.Мазур зі співавт. [68] пропонує використання цього препарата для більш широкого спектра захворювань – “...при оклюзуючих захворюваннях сітківки та зорового нерва”. А оскільки підґрунтя діабетичної ретинопатії складають зони оклюзії ретинальних капілярів, то видається логічним та доцільним застосування цього антиоксидантного та мембраностабілізуючого препарата у хворих з діабетичним ураженням органа зору. Окрім того переважна більшість антиоксидантних препаратів, таких як емоксипін, пробекол, ліпохромін та ?-ліпоєва кислота, направлені на корекцію процесів аеробного гліколізу, тоді як тіотриазолін підвищує компенсаторну активність анаеробного гліколізу, зменшує пригнічення процесів окислення в циклі Кребса і зберігає резерви АТФ [7]. Однак в літературі ми не знайшли посилань на дослідження терапевтичної дії тіотриазоліну у хворих на ДР.

У зв’язку з тим, що в патогенезі ДР велике значення мають аутоімунні та імунокомплексні порушення, багато вчених досліджували вплив імунокоректорів на перебіг ДР. Вперше системну концепцію імунореабілітації хворих з офтальмопатологією було створено Т.В.Дегтяренко [36]. Дослідження антраля та вілозена [66], адаптогенів рослинного походження [83], тканинних препаратів [39] та ентеросорбентів [81] виявили позитивний вплив на показники зорових функцій та імунну систему хворих.

За умов порушення обміну речовин всіх видів, у хворих на ЦД значно знижується активність біоенергетичних процесів в мітохондріях. Кокарбоксилаза та АТФ є природними компонентами тканин організму людини і рекомендуються до застосування при початкових стадіях ДР [51].

Позитивна дія гіпохолестеринемічних препаратів (липамід, цитамефен, диаспонин та місклерон) відмічалась багатьма дослідниками при різних формах ДР [21; 59; 75; 95]. Так, Е.Л.Сорокин зі співав. відмічав зменшення порушень транскапілярного обміну в сітківці при лікуванні хворих на ДР гіполіпідемічним препаратом ейконолом [105].

У зв’язку з постійним дефіцитом вітамінів в організмі хворих на ЦД, рекомендується включати до комплексної терапії хворих на ДР вітаміни групи В (В1, В6, В12, В15) та вітаміни А, Е та D як такі, що мають нейропротекторну дію [28; 42; 59].

Л.Т.Кашинцевою з співавт. було сформульовано принципи тканинної терапії ДР та досліджено терапевтичну ефективність застосування екстракта алоє, ФіБС, плаценти в комплексному лікуванні ДР [21; 59]. Автор включила ці препарати в комплексний метод лікування ДР, що також включав ангіопротектори, гіполіпідемічні судиннорозширюючі препарати та вітаміни.

При використанні пептидних біорегуляторів – ретиліна, кортексина та епіталаміна, для лікування хворих на ДР В.Х.Хавінсон зі співавт. виявили покращення гостроти зору, показників просторової контрастної чутливості та амплітуди хвиль “В” на електроретинограмі у хворих на ДР [114; 115].

Антиоксидант і нейропротектор a-ліпоєва кислота широко застосовується для лікування діабетичної полінейропатії [130], а в роботах З.Ф.Веселовької зі співавт. [13] виявлено, що при застосуванні a-ліпоєвої кислоти покращувались функції органа зору при ДР.

Відомо, що тканини ока при ЦД значно страждають через нестачу кисню та порушення тканинного метаболізму [45; 54]. В зв’язку з цим С.Н.Ефуні рекомендує для лікування непроліферативної ДР без геморагій застосовувати гіпербаричну оксигенацію, оскільки після такого лікування зменшується оклюзія капілярів та покращується метаболізм сітківки та хоріоідеї [47]. Однак при проліферативній формі ДР небажано застосовувати гіпербаричну оксигенацію, оскільки при цьому спостерігається посилення росту новоутворених судин та фіброзоутворення [106].

Як додатковий засіб стабілізації ДР, деякі автори пропонують використовувати фітотерапію. Для цього застосовують відвар з листя берези, чорниці, брусниці, пшеничних висівок та інших рослин [58].

Однак на думку деяких авторів застосування лише консервативної терапії не дає тривалої стабілізації зорових функцій, її потрібно комбінувати з лазерним лікуванням [12; 77; 139; 140].

За даними сучасних досліджень найбільш ефективним методом лікування ДР є лазеркоагуляція сітківки. Вперше фотокоагуляція сітківки у хворих на ДР була здійснена Meyer-Schwickerath у 1959 році [183].

За даними ВОЗ (1997) вчасно проведена ЛК здатна зупинити прогресування ДР і зберегти зір у 70% випадків [141]. Відповідно до сучасних принципів лазерної терапії сітківки її поділяють на панретинальну та фокальну [139]. Механізм дії ЛК направлений на обмеження ділянок ретинальної ішемії, зменшення надходження вазопроліферативних факторів у кровоплин сітківки, а також на утворення хоріоретинальних зрощень, що знижують ризик відшарування сітківки [71].

Багатьма авторами відзначена позитивна дія панретинальної ЛК, виконаної при препроліферативній ретинопатії та в початковій стадії проліферативної ретинопатії [4; 139; 141]. Л.А.Сухіна зі співав. виявилa найбільшу ефективність ЛК при комбінації її з антиоксидантами та гепатопротекторами [107].

Локальна парамакулярна ЛК («барраж») або панмакулярна ЛК методом “решітки” виконується при розповсюдженні набряку сітківки на макулярну зону [139; 168]. З.Ф.Веселовська зі співавт. виявила найбільшу ефективність парамакулярної ЛК при макулярному набряку [12], а Н.В.Пасечникова зі співавт. вважає панмакулярну ЛК за найефективнішу форму лазерного лікування діабетичного ураження макули [77].

В міру прогресування ДР зростає перелік умов, що перешкоджають проведенню ЛК. Так, за наявності великих ділянок ішемії та набряку сітківки ЛК погіршує кровопостачання цих ділянок. Макулярний набряк, поява геморагій та твердих ексудатів в цій ділянці є протипоказанням до проведення ЛК [129]. Добрий терапевтичний ефект досягається при проведенні ЛК сітківки з початковими ділянками неоваскуляризації на диску зорового нерву та вздовж великих ретинальних судин [141]. Проведення ЛК на сітківці із значним гліозом або фіброзом небезпечне через утворення преретинальних або інтравітреальних геморагій та тракційне відшарування сітківки [86].

Нерідко після проведення ЛК трапляються ускладнення. Серед ускладнень ЛК найчастіше розвиваються макулярний набряк, геморагії в сітківку та скловидне тіло, тракційне відшарування сітківки та ексудативне відшарування хоріоідеї [139].

Незважаючи на широкі можливості ЛК у попередженні прогресування діабетичного ураження сітківки, вона має цілий ряд клінічних станів, що обмежують її використання. Це, в першу чергу, помутніння оптичних середовищ ока, особливо кришталика та скловидного тіла у хворих на ЦД [139; 141]. У таких випадках операцією вибору може служити транссклеральна кріоретинопексія, яка приводить до атрофії ішемічних ділянок сітківки, з яких у кровоплин виділяється значна кількість вазопроліферативних факторів. Найчастіше її виконують в препроліферативній формі захворювання, що, за даними деяких авторів, у 90 % випадків приводить до стабілізації патологічного процесу у сітківці [117; 126]. Протипоказанням до проведення кріотерапії вважається значний гліоз на поверхні сітківки [41].

Тяжкі ускладнення ДР, такі як: вітреоретинальна проліферація, тотальний гемофтальм, шварти скловидного тіла - вимагають проведення вітректомії [66; 135]. Сучасна офтальмологічна техніка дозволяє видаляти фіброваскулярну мембрану “єдиним блоком” [99] або поєднувати вітректомію з ендолазеркоагуляцією сітківки [25; 93]. Враховуючи патогенетичну роль задньогіалоїдного кортексу на проліферацію васкулярно-фіброзної тканини, більшість офтальмохірургів схильні проводити вітректомію при ранніх патологічних змінах на сітківці [97; 135].

Терапевтична дія вітректомії полягає не тільки у відновленні прозорості оптичних середовищ ока, але і в стабілізації патологічного процесу шляхом зняття стимулюючого впливу вазопроліферативних факторів, що містяться в скловидному тілі, на процеси вазо- та фіброгенезу. Після операції сітківку зрошують розчинами інгібіторів ангіогенезу [192].

Однак слід відзначити, що вітректомія сама по собі є операцією не тільки складною, а іноді непередбачуваною в своїх результатах [166]. В ході операції можлива кровотеча з новоутворених судин, що значно утруднює виділення і видалення проліферативної тканини та забезпечення коагуляції ділянок геморагії [24; 108; 109].

Аналізуючи дані літератури, можна зробити висновок, що проблема лікування ДР залишається надзвичайно актуальною. Численні методики лікування ДР не дозволяють досягти тривалої та стійкої стабілізації зорових функцій у хворих на ЦД. Застосування ЛК сітківки та інших хірургічних методів лікування спрямоване лише на ліквідацію патологічних процесів, що вже існують, а не на попередження розвитку ДР. Часто ці способи лікування справляють короткотривалий позитивний ефект на стан сітківки хворого ока, оскільки не спрямовані на патогенетичні чинники розвитку ДР і не здатні перервати ланцюг патологічних процесів внаслідок порушення метаболізму у сітківці. Деякі з хірургічних методів навіть можуть приводити до тяжких ускладнень – геморагій та відшарування сітківки [94].

Окрім того, електрофізіологічні дослідження функції органа зору при цукровому діабеті виявили порушення функціональних можливостей нейронів сітківки уже на ранніх етапах розвитку ДР [145; 160], коли офтальмоскопічне дослідження виявляє лише інтраретинальні мікросудинні аномалії. А зниження амплітуди b-хвилі на електроретинограмі, на думку деяких дослідників [185] спричинене дисфункціями клітинного метаболізму в гліоцитах Мюллера. Оскільки в основі функціональних порушень клітин лежать, як відомо, зміни їх мікромолекулярної структури, нам здається актуальним дослідження мікроструктуних змін у тканині сітківки та хоріоідеї та морфо-функціонального стану нейронів і гліоцитів сітківки при ДР [201].

В медикаментозних методиках лікування ДР переважають препарати з судиннорозширюючою, ангіопротекорною та вітамінною дією [3; 28; 34; 45; 70; 152], деякі методики включають імунокоректори [5; 37; 103], однак жодна з них не містить препарата, котрий мав би антиоксидантну, нейропротекторну та імуномоделюючу дію. Але у період початкових змін на очному дні, коли особливо важливо попередити як структурне пошкодження мікроциркуляторного русла, так і зниження потенціальних можливостей нейронів сітківки, імунологічні зміни в організмі хворих незначні, що примушує застосовувати м’який, за своєю дією, імунокоректор.

Отже, головний акцент в медикаментозному лікуванні хворих на ДР на сучасному рівні знань приділяється препаратам, що регулюють порушені метаболічні процеси в сітківці, тобто антиоксидантам [55; 113]. Є дані про позитивний вплив антиоксидантних препаратів на синаптичну передачу сигнала в нейронах сітківки [1; 130], а за даними М.О.Самойлова зі співавт. антиоксиданти мають нейромодуляторну дію, оскільки інгібують ПОЛ в синаптосомах та покращують системи трансдукції сигнала [96]. Cameron зі співавт. виявив, що антиоксиданти попереджують метаболічні зміни в ендотеліоцитах нейрональних судин і, таким чином, забезпечують гарну ендоневральну оксигенацію [130]. Автор досліджував вплив поліненасичених жирних кислот ?-ліноленової та ?-ліпоєвої на нейрональну провідність за умов цукрового діабету і встановив, що ці препарати мають не тільки антиоксидантний, але й нейропротекторний ефект. Окрім того антиоксиданти мають імуномодуляторний вплив на активність Т-лімфоцитів та інших імунокомпетентних клітин [62].

При дослідженні міжнейрональної взаємодіїв у сітківці в умовах ішемії відмічалось покращення функціонального стану фоторецепторів та зорового аналізатора після застосування такого антиоксиданта, як ліпоєва кислота [13; 113]. Існують поодинокі дослідження [153; 164] застосування поліненасичених жирних кислот, як метаболічних та нейротрофічних субстанцій, при лікуванні ДР.

Оскільки такі дослідження проводились без визначення електрофізіологічних показників функціонування нейронів сітківки, а також не враховували вплив препаратів на порушені ланки імунітету при ДР, нам представляється раціональним вивчити ефективність комплексного лікування ДР, що поряд із традиційною медикаментозною терапією передбачало б використання антиоксиданта і нейропротектора, як можливого джерела стимуляції і регуляції функціональної і метаболічної активності нейронів сітківки та відновлення ретинального нейроімунного гомеостазу.

В зв’язку з цим актуальною залишається розробка нових медикаментозних способів лікування діабетичного ураження сітківки, оскільки більшість існуючих способів лікування ДР не мають антиоксидантного та нейропротекторного впливу на нейрони та гліальні клітини сітківки, як основні функціональні елементи органа зору.

Оскільки електрофізіологічні дослідження виявили порушення функціональної активності ретинальних нейронів вже на найбільш ранніх етапах розвитку ДР, коли офтальмоскопічно не виявляються навіть мікросудинні аномалії на сітківці [185], на нашу думку необхідно приділити увагу розробці комплексного методу лікування ДР, що включав би антиоксидантний препарат, як коректор метаболічних негараздів в діабетичній сітківці, препарат з нейропротекторною дією та імунокоректор для регуляції імунного гомеостазу в сітківці при ДР.

Список використаних джерел